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浅议如何解决畜牧养殖业上细菌耐药性

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抗药性(Resistance to Drug),也称为抗药性,是指微生物、寄生虫和肿瘤细胞对化疗药物作用的耐受性。一旦出现耐药性,药物的化疗效果将明显下降。耐药性根据其原因可分为获得性耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体,例如一种细菌,也可能具有天然的耐药性。长期使用抗生素时,大多数敏感菌株会被连续杀死,耐药菌株大量繁殖,取代敏感菌株,从而提高细菌对这种药物的耐药率。目前,后一种方法被认为是耐药细菌的主要原因。病原体对某些药物产生耐药性后,它们也可以对具有相似结构或相同作用特性的药物表现出耐药性,这称为交叉耐药性(Cross Resistance)。根据不同程度,有完全交叉阻力和部分交叉阻力。随着抗生素的广泛应用,细菌对一些常用药物表现出不同程度的耐药性。对于用药时间较长、用药范围较广的药物,细菌耐药性往往更为严重。

随着制药工业的发展,抗生素的种类越来越多,应用范围也越来越广。抗生素已成为防治畜禽疾病不可或缺的治疗手段。这对畜牧业的发展起到了很大的促进作用,但随之而来的耐药性和食品安全问题也越来越严重。因此,克服抗生素耐药性问题已成为当前畜禽行业不可忽视的问题。

加强细菌耐药性监测的宏观管理和技术支持

1管理方面

包括:①确保所有兽用抗生素都能建立感染控制程序,有效管理抗菌药物耐药性;(2)制定并定期更新《治疗和预防用抗生素应用指南》和《医院抗生素处方集》;(3)监测抗生素的使用(包括使用数量和方法),并将结果反馈给兽医和实验室;(4)确保微生物实验室建立正确的诊断实验和质量保证体系,如细菌鉴定、抗生素敏感性实验和报告相关结果;(5)及时监测临床标本和流行病学报告(包括常见病原体的耐药性和感染方法),并及时反馈给兽医和感染控制部门;⑥控制和管理制药公司在畜牧业中的推广活动。

2对兽医从业人员的要求

包括:①教育所有兽医(包括兽药销售人员)合理使用抗生素和遏制抗生素耐药性的重要性;(2)教育所有兽医掌握传染病的预防(包括免疫)和控制原则;(3)完善医学生和研究生教育计划,加强对全体医护人员、兽医、医生和药师的正确诊断和常见感染治疗教育;(4)兽医应教育家庭合理使用抗生素,坚持按医生处方治疗;⑤教育所有兽医注意医药产业经济的刺激、促进和诱导,从而影响兽医的处方习惯;⑥根据临床实践,通过改进抗生素的使用;⑦制定适当的抗生素处方;⑧授权处方经理限制抗生素的使用。对于特定的抗生素,有适当的使用范围。

3食用动物对抗生素的要求

包括:①所有食用动物的抗生素必须有处方;(2)尽快分阶段停止或停止使用促生长抗生素;(3)建立全国食用动物抗生素使用监测网络;(4)引入安全评估许可证制度,考虑抗生素对人类药物的潜在耐药性;⑤监测耐药性,识别健康问题,及时采取补救措施保护人体健康;⑥制定兽医指南,减少食用动物中抗生素的滥用和误用。

中草药的应用

一方面,有些中草药具有很强的抑菌作用,另一方面,有些中草药具有特殊的抑菌作用

这是解决耐药性问题的传统有效方法。人们在这方面做出了巨大的努力,每年都有新的抗菌药物问世。基于人们已经掌握了许多细菌种群的完整基因组序列这一事实,遗传方法使得系统地发现或鉴定新的杀菌靶标成为可能。理论上,对于任何微生物或一组微生物,至少可以发现10种新的抗微生物药物。

旧药物的新用途和现有制剂的改进

万古霉素在抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的应用;毕成史密斯公司的SB具有很强的抗荷活性和氟喹诺酮类药物的开发。在接下来的几年里,新的抗荷化合物可能会投放市场。例如,主要用于结核病治疗的利福平在治疗动物大肠杆菌方面取得了巨大成功。

细菌耐药性拮抗剂

1灭活酶抑制剂

细菌通过产生一种或多种灭活酶(水解酶或灭活酶)来水解或修饰进入细菌细胞的抗生素,使其失去抗菌活性。常见的β-内酰胺酶是一大类能破坏β-内酰胺类抗生素的水解酶。青霉素和头孢菌素产生耐药性主要是由于β-内酰胺环被这种酶水解。β-内酰胺酶抑制剂的组合可以消除这种耐药性,防止新耐药性的出现。自20世纪70年代初发现克拉维酸以来,已有三种β-内酰胺酶抑制剂,包括克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(青霉烷砜)和他唑巴坦,它们都具有β-内酰胺环,能与β-内酰胺酶竞争结合,保护青霉素和头孢菌素免于失活,但它们自身的抗菌活性极小。

常见的灭活酶包括氨基糖苷类和氯霉素灭活酶,包括氨基糖苷类磷酸转移酶(APH)、氨基糖苷类乙酰转移酶(AAC)、氨基糖苷类核苷转移酶(ANT)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)等。它们修饰抗生素分子中保护抗菌活性所必需的一些基团,使得它们与靶位点核糖体的亲和力大大降低,从而导致耐药性。近年来,在乳酸杆菌和许多链霉菌中分别发现了大环内酯灭活酶和林可酰胺灭活酶。然而,这些钝化酶的作用位点并不像β-内酰胺酶的作用位点那样单一,迄今为止还没有发现类似克拉维酸的钝化酶抑制剂用于临床。一些APH蛋白和蛋白激酶之间的结构相似性刺激了用已知蛋白激酶抑制剂抑制APH的研究。目前,许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂如氨磺酰异奎宁和五羧酸黄酮已被发现抑制APH,但它们的耐药性不能逆转。

2膜通透剂

的研究在抗生素选择压力的作用下,细菌改变外膜蛋白(Omps)的组成和数量,特别是膜上的微孔蛋白(porin),从而降低细菌外膜的通透性,防止抗生素进入细菌产生耐药性。

有些抗生素,如多粘菌素,通过破坏细菌细胞膜的完整性和增加膜的渗透性来达到抗菌效果。许多可以增加膜渗透性的化合物已经为人所知,包括一些常用的抗生素,如氨基糖苷类和大环内酯类。氨基糖苷类作为阳离子化合物,能与革兰氏阴性菌外膜上的脂多糖结合,破坏细菌外膜,同时促进药物进入细菌细胞,增强自身抗菌效果。

3出口泵抑制剂的研究

外流泵机制的研究起源于20世纪80年代鲍尔和麦克默里对大肠杆菌四环素耐受机制的研究以及此后对金黄色葡萄球菌镉耐受机制的研究。目前,国内外关于出口泵抑制剂的报道很多。早在1988年贝克等人就报道了“利血平和长春地辛等吲哚生物碱。通过与抗癌药物如长春新碱竞争,抑制糖蛋白Pgp糖蛋白(ABC家族成员)的输出功能,从而降低肿瘤细胞的耐药性”。实验表明利血平能抑制肺炎链球菌对环丙沙星、金黄色葡萄球菌对氟哌酸、环丙沙星等水溶性氟喹诺酮类药物的耐药性。利血平还可以通过抑制NorA流出蛋白向诺氟沙星和溴化乙锭的流出,显着提高金黄色葡萄球菌对诺氟沙星和溴化乙锭的敏感性。化合物5,甲氧基大风子素,从中草药黄连中分离得到,能明显抑制NorA出口泵的活性,黄酮衍生物也能抑制NorA蛋白。出口泵抑制剂MC可增强大环内酯类抗革兰氏阴性菌的活性。UK是吲哚衍生物,可将四环素对耐药大肠杆菌的最低抑菌浓度降低48倍,对溶血性巴氏杆菌的最低抑菌浓度降低83倍。在6位与亲脂性烷基硫代甲基相连的四环素衍生物具有抑制出口的作用,与多西环素等结合时,对耐四环素大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有明显的协同作用。最近发现喹诺酮类药物输送泵抑制剂MC是由苯丙氨酸、精氨酸和3-氨基喹啉组成的二肽酰胺,能明显抑制铜绿假单胞菌的Mex输送泵系统和大肠杆菌的AcrAB输送泵系统,从而使左氧氟沙星的抗铜绿假单胞菌活性提高8倍。现在,它正被用作结构优化的先导。此外,氰基氯苯腙(CCCP)和2,4-二硝基苯酚(DNP)等多种能量抑制剂可以破坏主动外排耐药系统能源的质子浓度梯度,抑制主动外排,显着增加抗菌药物在细菌中的积累。它们常用于外排泵机构的研究和试验。

4避免抗生素作用目标位置变化的研究;当抗生素仅使单个目标位置失活,但不是目标底物的类似物时,通常会发生由抗生素作用的目标位置变化介导的耐药性。在这种情况下,许多单个氨基酸的取代将导致抗生素对靶位点亲和力的显着降低,形成高水平的耐药性。氟喹诺酮类药物在我国兽医临床上应用广泛。其作用机制是抑制脱氧核糖核酸回旋酶或脱氧核糖核酸拓扑异构酶。这些酶的变异会导致抗药性。常见的突变基因是gyrA或parC,它经常出现在被称为“喹诺酮耐药决定区”(QRDR)的位点。鉴于gyrA和parC突变导致喹诺酮类药物的靶亲和力降低,已经开发出一些不受或较少受单一靶影响的新氟喹诺酮类药物。例如,斯塔沙星和克林沙星对gyrA或parC单突变的耐药菌有很强的抗菌活性。

5细菌生物膜抑制剂的研究

细菌生物膜(BF)是细菌在不利于其生长的环境中产生藻酸盐多糖或纤维蛋白的一种膜,使细菌相互粘附形成细菌膜,并将其自身包裹形成附着于病变或管腔表面的膜。

研究表明,克拉霉素(14元环,15元环)和林可霉素等大环内酯类具有抗藻酸盐作用,可在细菌膜上形成孔洞,进入细菌膜内层,抑制BF的形成。临床上,小剂量大环内酯类和氟喹诺酮类药物具有很强的BF通透性,已联合应用于治疗BF相关感染,并取得了良好的效果。通过实验,阿奇霉素可以提高氟罗沙星对生物膜的渗透,从而增强其对铜绿假单胞菌BF的抗菌活性。由于司帕沙星对生物膜具有良好的渗透性,其杀菌效果不依赖于细菌的生长速度,因此对生物膜中的细菌具有良好的清除作用,是治疗细菌生物膜感染的良好选择。克拉霉素能抑制磷的形成

常见的抗菌增效剂是合成的二氨基嘧啶,以其增强磺胺类药物和各种抗生素功效的能力命名。甲氧苄啶和甲氧苄啶是我国常用的兽药品种。国外应用包括巴基普林(BQP)、溴莫普林(发展局)、OMP、ADP等。其作用机制是抑制细菌的二氢叶酸还原酶,阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸,从而阻止细菌脱氧核糖核酸的合成。

7耐药质粒消除剂

耐药质粒(R质粒)的研究是一种遗传功能独立于细胞质染色体的双链脱氧核糖核酸,广泛存在于革兰氏阳性菌和阴性菌中。它可以通过接合、转化、转导、转座和整合的方式在同一属甚至不同种的细菌之间传播,导致许多细菌产生耐药性。因此,由R质粒传播引起的耐药性在自然界发生的耐药性中起着重要作用,也是最常见的。可见,如何消除R质粒,恢复耐药菌株的敏感性,对耐药菌株的临床感染治疗和耐药性传播具有重要意义。

自20世纪60年代以来,已经发现各种物理化学因素如高温、溴化乙锭(EB)、十二烷基硫酸钠(SDS)都会影响质粒的消除,喹诺酮类等抗菌药物也能消除质粒。早在1986年,米歇尔等人也使用氟喹诺酮来消除质粒。这些化学合成的消除剂对R质粒的消除率相对较低,大剂量的消除剂也有毒副作用,会给人体带来危害。然而,中草药因其毒副作用小、价格低廉、在体内使用安全等优点而受到中国学者的重视。如果可以用抗生素治疗,可以减少抗生素的用量,提高抗生素的治疗效果。

探索新的抗菌治疗方法

①抗生素的交替使用:让细菌在一定时间内从某些抗生素中分离出来

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